最终，Novartis 和 Vividion 一个非共价化合物，一个共价化合物都进入了临床。临床的小伙伴们开始操心了。至于，临床前的效果怎么样咧？
Novartis 部分：
40-60 天左右的时候，几乎是完全缓解，但是时间一长，就复发了。
考虑到 WRNi 会导致 DNA 断裂，和伊利替康进行联合使用，伊利替康作为 DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，会导致单链断裂，理论应该会增加联合使用效果。事实确实是这样，但是耐药似乎依旧存在。
整体控制率为 70%，值得注意的是唯一两个缓解的模型一个是 TP53 突变的，一个是 TPnull。
Vividion 部分：
共价抑制剂的给药量比诺华的非共价抑制剂给药量更低，也能够实现完全缓解，同时基本只对 MSI 肿瘤有效果。
对于免疫抑制剂没有作用的 PDX 模型，也能实现疾病的控制，不过对照诺华的时间时间，Vividion 明显就短了。
值得注意的是，呈现完全缓解的模型中，都伴随着 TP53 突变。
药理部门开始操心了，这和此前报道 WRN 抑制剂需要依赖 TP53 不同呀。进一步验证，TP53 敲除后，似乎肿瘤的抑制效果更好了。
而且，在细胞和生物中，TP53 功能丢失后，抑制剂的效果并没有发现问题。
左侧为诺华数据，右侧是vividion数据，在 MSI 细胞中，WRN 抑制剂会导致 WRN 降解，染色质 Trapping，会导致 DNA 损伤修复通路激活，会导致 DNA 双链断裂，会导致染色质不稳定。
会导致 G2/M 细胞周期停滞。
如果通过 ATM 抑制剂阻断 DDR，WRN 的表达就会恢复，活性也会降低。
【参考文献】
[1] Discovery of WRN inhibitor HRO761 with synthetic lethality in MSI cancers
[2] Chemoproteomic discovery of a covalent allosteric inhibitor of WRN helicase
[3] Challenges for the Discovery of Non-Covalent WRN Helicase Inhibitors
[4] Design Principles for Balancing Lipophilicity and Permeability in beyond Rule of 5 Space
