RMC-7977 | Revolution Med.泛 RAS 抑制剂 - 武汉潇雨科技有限公司

了解 RMC-7977 前，需要两个最基本的前提：

KRAS 的活性是由 GTP 和 GDP 调控的，和 GTP 结合的时候，KRAS 是活性状态（on），和 GDP 结合的时候，是非活性状态（off）。
此前上市 Sotorasib 和 Adagrasib 都是和 KRAS-off 状态结合的，将 KRAS 锁死在非活性状态。

一、RMC-7977 发挥分子胶水作用

Sotorasib 和 Adagrasib 这两个药物都是共价小分子抑制剂，直接发挥作用。Revolution 方法不同，采用了一种分子胶水的技术，这个小分子会将 KRAS 和另外一个蛋白质CYPA粘在一起，从而阻挡 KRAS 和其他蛋白质相互作用，传递信号。这种方式下，分子胶其实是将 KRAS 锁死在活性构象，即 KRAS-on。

Tips: 细胞内，活性状态下的 KRAS 远比非活性状态的 KRAS 要多的多，Sotorasib 和 Adagrasib 虽然是和 KRAS-off 结合，但是试验证明由于共价结合破坏了 KRAS 构象的相互转变，导致只能 KRAS-on 向 KRAS-off 转变，最终让 KRAS 大部分保持非活性状态。

下图是一个蛋白质结构叠合图，KRAS 和 CYPA 结合后，导致其他效应蛋白无法结合，从而阻断了下游信号的传递。

二、分子胶水药物设计思路的由来

能用最简单的方式解决问题，肯定是最好，Sotorasib 和 Adagrasib 临床效果还有一定的争议，作为不同作用机制的分子胶水提供了另外一种解决方案，肯定是进步的。

先说由来，每一个有《十亿美元分子》梦的医药从业者对亲环蛋白应该都不陌生。此前，CYPA 被发现是免疫抑制药物环孢菌素 A 的靶点，环孢菌素 A 可以充当分子胶水的作用，促使 CYPA 和钙调磷酸酶形成复合物，从而抑制其磷酸酶活性。

CYPA 和 KRAS 表面有一个相对契合的区域，表面形状互补+静电互补。这是两者相互作用的基础，如果再通过小分子增加一些额外的作用，或许就可以推进两者进一步作用。

有了思路，就可以进一步验证。右侧是 sanglifehrin A ，CYPA 的一个天然产物，红色圈圈部分是和 CYPA 结合的关键部分，以 KRAS-G12C 进行验证，突变产生了一个半胱氨酸，可以用于共价结合，晶体解析也确实证实了这种猜想[3]。

一个伟大的故事就此开始了。

三、pan-RAS 抑制

我们知道临床上 KRAS 有多种突变，常见的有 KRAS-G12C 和 KRAS-G12D 等等，此前的 Sotorasib 和 Adagrasib 都是针对 KRAS-G12C 突变，临床适应症主要针对的是非小细胞肺癌和结直肠癌。如果要同时针对多种突变，管线成本无疑会大大增加，如果患者同时有多种突变，联合用药的风险又会大大增加。泛 KRAS 抑制是一种大胆的方法。

怎么设计泛抑制剂？！首先，从抑制剂的角度，进行泛抑制是有难度的，每个亚型都有独特的作用，比如 KRAS-G12Ci 是由于 Cysteine 侧链的巯基。如果要全部囊括，就要避开突变，用保守区域进行设计。

Revolution 的分子胶就刚好避开了各种突变，右图中，明亮的黄色区域为分子胶，上面为CYPA，下面是 KRAS。可以发现，G12、G13 和 G61 等突变都没有处于两个蛋白直接相互作用以及分子胶的位置，意味着突变的影响会相对较小。左侧是 RAS 的三个亚型 KRAS、NRAS 和 HRAS 和分子胶与 CYPA 的三元结构叠合，灰色是不一样的氨基酸，绿色是保守氨基酸，可以发现非保守的离相互作用表面也有一定的距离，所以可以实现 RAS 的泛抑制。

**PDB: 8TBF, 8TBG, 8TBH, 8TBI, 8TBJ, 8TBK, 8TBL, 8TBM, 8TBN**

四、pan-RAS 抑制剂结构调整

Introduction of a thiazole moiety and concomitant scaffold rigidification through rotatable bond reduction and control of hydrogen bond donor count in the side chain yielded compound
introduced a piperazine moiety on the left-hand side of the scaffold to create a cation–π interaction
Structure-guided optimization of awater network-mediated inter action、